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近日，艾伯維宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）建議批準Atogepant用于每月有4天及以上偏頭痛發(fā)作的成人偏頭痛患者的預防性治療。

圖源：艾伯維官網(wǎng)信息

根據(jù)公開數(shù)據(jù)，在全球十幾億的偏頭痛患者中，歐洲患者占比近11.4%，目前歐洲尚未有CGRP受體拮抗劑上市。如果艾伯維此次成功叩開EMA大門，Atogepant將成為歐盟首個用于偏頭痛的每日口服一次CGRP受體拮抗劑。

艾伯維此次EMA之行是基于一項III期ADVANCE和PROGRESS研究的數(shù)據(jù)支持，這兩項研究分別評估了Atogepant在發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者中的安全性、有效性和耐受性。

其中，ADVANCE臨床研究共招募910例患者，這些患者每月偏頭痛發(fā)作4-14天，被隨機分至4個治療組，每天服用10mg、30mg、60mg的Atogepant或安慰劑。結果顯示，與安慰劑相比，所有劑量組均達到了主要終點，每月平均偏頭痛天數(shù)分別減少了3.69/3.86/4.2天。此外，劑量從低到高分別有55.6%/58.7%/60.8%的患者實現(xiàn)了每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%以上，而該數(shù)據(jù)在安慰組中只占29.0%（p≤0.0001）。

PROGRESS研究招募患者包括確診為慢性偏頭痛至少一年的患者以及在隨機分組前28天內(nèi)頭痛天數(shù)≥15天的患者，其中偏頭痛天數(shù)為8天。試驗的主要終點是評估在12周治療期間，兩種劑量60mg（每天1次）和30mg（每天兩次）的平均月偏頭痛發(fā)作天數(shù)較基線的變化。結果顯示，其主要終點和所有次要終點均達到了統(tǒng)計學意義的改善。

在這兩項III期PROGRESS和III期ADVANCE研究中，所有劑量的耐受性都很好，總體安全性與以往預防發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛人群的研究結果一致。最常見的不良事件是便秘和惡心。

我們知道，艾伯維的Atogepant早在2021年9月已經(jīng)獲得美國FDA批準用于預防性偏頭痛的治療，是第一個也是目前唯一一個專門為預防性治療發(fā)作性偏頭痛（EM）而開發(fā)的口服CGRP受體拮抗劑，根據(jù)艾伯維財報，Atogepant2022全球銷售額0.52億美元，已經(jīng)開始在市場嶄露頭角。

值得注意的是，在Atogepant之前，2019年12月艾伯維的Ubrelvy獲得FDA批準，成為首個口服的治療急性偏頭痛的藥物，根據(jù)財報，Ubrelvy全球銷售6.8億美元，同比增長23.3%。

手握兩款口服偏頭痛藥物的艾伯維，當之無愧是當下CGRP受體拮抗劑領域的后起之秀。面對輝瑞等對手的窮追猛趕，艾伯維也不得不拓展新藥版圖，此次選擇Atogepant作為進軍歐盟偏頭痛市場的“第一軍”，可見艾伯維對Atogepant也是寄予厚望。

根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，2020年，偏頭痛的七個主要市場（美國，法國，德國，意大利，西班牙，英國和日本）大約合計為60億美元，在患者治療意識不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，2024年該領域市場規(guī)模可超110億美元。

2017-2024 全球偏頭痛藥物市場規(guī)模

圖源：國盛證券研究所

目前偏頭痛的治療包括發(fā)作期緩解急性癥狀和預防治療兩部分。在發(fā)作期常用的治療手段包括用于輕度發(fā)作的止痛藥或非甾體抗炎藥，以及用于中度或重度發(fā)作的 曲普坦類或5HT1B/1D受體激動劑；預防治療包括非藥物治療和β腎上腺素能受體阻滯劑、CGRP受體拮抗劑、抗癲癇或抗抑郁藥物等。

曲普坦類藥物常被作為一線治療偏頭痛的首要選擇，已經(jīng)縱橫偏頭痛藥物市場幾十年，1970-2018年間，F(xiàn)DA獲批的藥物主要以5-羥色胺系統(tǒng)及其受體5-HT1D/1B靶點為主。

但是自20世紀80年代，三叉神經(jīng)中CGRP的釋放成為被普遍接受的偏頭痛成因，阻斷CGRP信號傳導以預防和中止疼痛性偏頭痛發(fā)作的有效性逐漸得到驗證。近年來，由CGRP/CGRPR靶向偏頭痛新藥強勢崛起，CGRP抑制劑已經(jīng)逐漸替代曲坦類藥物成為治療偏頭痛的新生主力，據(jù)悉，2018-2020年間批準的4款偏頭痛治療藥物中，3款靶向CGRP，1款靶向5-HT1F受體。

靶向 CGRP 用于偏頭痛治療藥物開發(fā)關鍵事件時間表

圖源：國盛證券研究所

當下，各大藥企對CGRP靶點藥物的研發(fā)火熱高漲，研發(fā)方向主要分為兩大類： 一類是單克隆抗體，靶向CGRP或CGRP受體，主要用于預防偏頭痛發(fā)作，起效相對較慢，肝腎損傷小，作用時間長；另一類是小分子抑制劑，靶向CGRP受體以阻斷CGRP結合，起效迅速，能夠用于偏頭痛的預防和緩解。

自2018年5月，全球首款CGRP的偏頭痛藥物Aimovig獲批用于預防性偏頭痛，當前在全球范圍內(nèi)已有 8 款靶向CGRP受體拮抗劑獲批上市，包括4款單克隆抗體（諾華/安進的Aimovig、Teva的Ajovy 、禮來的Emgality 、Lundbeck的Vyepti ）和4款小分子抑制劑（輝瑞的Nurtec和Zavzpret 、艾伯維的Ubrelvy和Atogepant ）。

全球CGRP受體拮抗劑獲批情況

圖源：華創(chuàng)證券研究院

根據(jù)Evaluate Pharma預測，CGRP/CGRPR藥物，預計2027年超過65億美元的銷售額，未來極具市場“錢景”。

從市場銷售來看，當前艾伯維的Ubrelvy、禮來的Emgality、安進/諾華的Aimovig以及輝瑞的Nurtec四家占據(jù)主要市場份額，市場占比超70%。根據(jù)各企業(yè)財報，Emgality2022年銷售6.51億美元，Ubrelvy的2022年銷售額為6.8億美元，Aimovig的2022銷售額4.14億美元，輝瑞的Nurtec并未具體披露2022銷售情況，但是其2021年5.26億美元，可見各家的主力產(chǎn)品勢均力敵。

從用藥形式上看，目前上市的CGRP受體拮抗劑的用藥形式已經(jīng)多樣化，從最初的只能皮下注冊，發(fā)展到如今的鼻用噴霧，藥企們在新藥的布局上確實是煞費苦心。

輝瑞和艾伯維均手握兩款CGRP受體拮抗劑，目前艾伯維主打偏頭痛口服新藥，而輝瑞則在CGRP受體拮抗劑用藥方式上有更多的探索，在2023年3月剛獲批的Zavegepant就是全球首款偏頭痛鼻噴劑。

此外，輝瑞的Nurtec是目前首個且唯一一個具有快速溶解口腔崩解片劑型CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時用于治療和預防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。2021年11月10日，輝瑞與Biohaven公司達成協(xié)議，獲得美國境外Nurtec和Zavegepant商業(yè)化權益，總交易金額高達12.4億美元，其中首付款5億美元，包括1.5億美元現(xiàn)金和3.5億美元以25%的市場溢價購買Biohaven股權，以及里程碑付款7.4億美元。

近兩年，輝瑞重金押注偏頭痛藥物領域，可見CGRP受體拮抗劑“很吃香”，未來輝瑞也必將是艾伯維片在該領域的重磅競爭對手。

據(jù)統(tǒng)計，在全球約13億偏頭痛患者中，中國是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國家，已經(jīng)超過1.32億。與CGRP受體拮抗劑全球市場的高速擴增相比，國內(nèi)市場尚在萌芽前期，當前國沒并沒有CGRP靶向藥物獲批上市。

在國內(nèi)CGRP賽道，入局企業(yè)并不多，國內(nèi)僅君實生物和博安生物兩家布局。

2023年3月17日，君實生物宣布其在研的降鈣素基因相關肽（CGRP）單抗JS010臨床試驗申請已獲藥監(jiān)局批準，用于預防成人偏頭痛，成為國產(chǎn)首款進入臨床階段的CGRP靶向藥物。

值得注意的是，JS010于2022年12月30日剛剛申報臨床，臨床前研究結果表明，JS010能以高親和力結合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能夠有效結合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結合，從而抑制細胞內(nèi)cAMP信號通路，進而發(fā)揮預防偏頭痛的作用。此外，動物對JS010的耐受性良好，研究期間所有動物未見顯著異常。

此外，中國龐大的患者群吸引著跨國藥企加快CGRP受體拮抗劑在國內(nèi)上市步伐，其中，Aimovig（諾華/安進）、Emgality（禮來）和Nurtec（輝瑞）三款產(chǎn)品已分別于2022年4月、2022年7月和2022年9月先后在中國申報上市，目前進入審批階段。

國內(nèi)CGRP受體拮抗劑虛位以待，未來很有可能在安進、禮來和輝瑞間展開角逐，至于國產(chǎn)CGRP受體拮抗劑更是任重而道遠。

當安進、禮來和輝瑞等爭相進軍中國市場的時候，艾伯維另辟蹊徑，拓展歐洲市場，也不失為明智的選擇。

參考資料：

1、《禮來偏頭痛單抗藥物頭對頭輝瑞小分子未達優(yōu)效終點》華創(chuàng)證券，2023年6月26日

2、《艾伯維偏頭痛新藥有望近期在歐盟上市》醫(yī)藥魔方，2023年6月24日